4-1BB靶点静待“破晓”

来源：破茧Bio

在9月初召开的世界肺癌大会（WCLC）2026上，南京维立志博披露了PD-L1/4-1BB双抗维利信®（奥帕替苏米单抗，LBL-024）联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的II期更新数据：62例可评估患者，整体客观缓解率（ORR）71.0%，疾病控制率（DCR）95.2%，6个月无进展生存（PFS）率70.6%。

让业界震撼的，并不是数字本身，而是亚组结构：鳞癌亚组中，PD-L1阳性患者（TPS≥1%）ORR为84.6%，PD-L1阴性患者（TPS<1%）ORR为88.2%，6个月PFS率分别为84.6%和87.4%——两条曲线几乎重合。而目前全球一线标准治疗之一KEYNOTE-189中，帕博利珠单抗联合化疗在TPS<1%亚组的ORR仅为33%，TPS≥50%为62%，落差近30个百分点。

图：亚组数据解读

稍早之前，维立志博宣布，LBL-024用于经治肺外神经内分泌癌（EP-NEC）的NDA已获NMPA受理并纳入优先审评。若最终获批，它将成为全球首个获批的4-1BB靶向药物，同时也是首个获批的4-1BB共刺激激动剂抗体。

4-1BB，这个已经被发现37年的老靶点，终于让业界看到了“破晓”的曙光。

01

37年孤旅

4-1BB的故事，始于免疫系统最精妙的设计之一：T细胞的完全活化，不仅需要识别抗原的“第一信号”，还需要共刺激分子提供的“第二信号”。

1989年，4-1BB（CD137，基因名TNFRSF9）被发现，属于肿瘤坏死因子受体超家族。它主要表达在活化的T细胞、NK细胞和树突状细胞表面，其配体为4-1BBL。二者结合后，4-1BB胞内段招募TRAF1/TRAF2，激活NF-κB等下游通路，进而促进T细胞分化与大量扩增、增强细胞因子分泌、上调抗凋亡分子（如Bcl-xL、Bfl-1），最终形成长效免疫记忆。

图：4-1BB信号通路，来源：信达证券

用一句更容易理解的话说：PD-1/PD-L1抑制剂做的是“松刹车”——解除肿瘤对T细胞的抑制信号；4-1BB做的是“踩油门”——主动给T细胞加一脚共刺激信号。两者的药理学含义完全不同。

这个差别决定了临床场景的差别。PD-(L)1抑制剂的作用依赖“肿瘤里已经有一批能被激活的T细胞”，因此在免疫学意义上的“热肿瘤”、PD-L1高表达人群中效果最好；对“冷肿瘤”或PD-L1阴性人群，松刹车取得的效果并不出众，因为车子本身就已经动力不足。而4-1BB激活能够重新激活耗竭的T细胞并使其大幅扩增，理论上恰好补上前者的短板。这也是4-1BB被长期视为“下一代IO基石”候选者的原因。

然而，真正的难点不在靶点生物学，而在药物工程学。

4-1BB的激活有一个硬性前提：受体的聚簇。单个抗体分子结合4-1BB不足以产生有效信号，必须多个受体被拉到一起形成簇，才能有效启动下游通路。而传统激动型单抗自身只有两个结合臂，它能不能把受体拉到一起，取决于患者体内FcγRIIB等分子的交联辅助——也就是说，交联效率由患者自身的免疫环境决定，而不是由药物设计决定。这本身就是一个不可控因素。

更棘手的是治疗窗口。4-1BB的激活本身即是毒性来源：激活不足则无效，激活过强则全身性免疫风暴。两代分子的失败，正是这个难题的两面，也是37年无进展的根源。

02

真的能成药吗？

4-1BB的第一代分子，用最惨烈的方式证明了“强激动”的代价。

BMS公司的Urelumab单抗（4-1BB），走的就是“强激动”路线，采用全人源IgG4骨架、完全激动剂设计，不依赖FcγR交联即可强烈启动4-1BB信号。结果导致全身性4-1BB活化，引发严重肝毒性，甚至在临床中因转氨酶急剧升高而出现致死病例，导致临床开发被迫中止。

在吸取BMS公司的教训后，辉瑞公司研发了Utomilumab单抗（4-1BB），改走“弱激动”路线，采用IgG2骨架、部分激动剂设计，对FcγR交联依赖度高。安全性确实大为改善、几乎没有显著肝毒性，但激动活性太弱，单药几乎观察不到有意义的客观缓解，与帕博利珠单抗联用同样未能证明足够获益，最远的临床走到III期就被终止。

图：两款早期失败的4-1BB药物，来源：华福证券

强到能起效就毒，弱到能安全就无效——两代分子把这个靶点的治疗窗口压缩到一个近乎不存在的区间。这才是4-1BB“不可成药”叙事的真实内容。

但悲剧并未止步于单抗时代。双抗时代来临后，Genmab公司采取PD-L1/4-1BB双抗形式，研发了管线Acasunlimab，并顺利推进到临床III期。然而，2025年12月29日，Genmab宣布终止其全球研发。

Acasunlimab的NSCLC II期数据中，单药确认ORR仅13%，联合帕博利珠单抗确认ORR为31%，6个月PFS率33%，且三个给药组均出现肝毒性报告，只能以较低剂量使用。最终，Genmab 基于管线优先级调整和竞争格局变化的商业考量，决定终止其进一步开发。

截至2025年底，4-1BB赛道一片死寂。一代单抗全军覆没，唯一进入III期的双抗资产同样折戟，全行业都在质疑4-1BB真的可以成药吗？

03

把“聚簇”交给抗原

真正的范式转变发生在双抗时代。既然聚簇是必需的，而患者体内交联不可控，那么设计思路就变成：把聚簇这件事交给肿瘤微环境去完成。

PD-L1/4-1BB双抗的结构逻辑很清晰：一个结合臂锚定肿瘤细胞或肿瘤微环境中的PD-L1，另一个结合臂结合T细胞上的4-1BB。只有当药物把PD-L1阳性细胞与T细胞拉到足够近时，4-1BB才会被有效聚簇并激活。激活由此获得空间限制，只发生在肿瘤局部，而不发生在正常组织，尤其是肝脏。

LBL-024正是沿着这条路走，但在分子层面做了更激进的取舍。该分子由维立志博自研的X-body平台开发，采用2+2四价对称结构，对PD-L1与4-1BB各有两个结合域；关键在于，两个靶点的亲和力相差约三个数量级，是目前在研4-1BB双抗中4-1BB端亲和力最弱的一档。同时，4-1BB的scFv通过linker连接在抗体C端，Fc端经工程化改造去除ADCC、CDC等效应功能。

图：不同PD-L1/4-1BB双抗结构亲和力，来源：中邮证券

这个设计的逻辑值得强调：对4-1BB这类“激活本身即是毒性来源”的受体，亲和力越高不等于治疗分子越好。主动削弱4-1BB端的结合强度，让激活严格依赖PD-L1结合带来的近端聚簇，理论上能换到更宽的治疗窗口，而代价是需要更高剂量来补偿活性损失。公开资料称，LBL-024在人体中可达的有效剂量明显高于Acasunlimab。这是一个用“剂量换取选择性”的工程选择。

而WCLC2026的数据，支持了这个选择的价值。

尤其是入组人群中，IV期患者超过90%，PD-L1 TPS≥1%的患者比例在非鳞癌和鳞癌中分别仅为35.5%和43.8%，远低于自然人群中60%-70%的PD-L1阳性率，且包含相当比例的脑转移、肝转移等多发转移患者。

这是一份在“更差基线”上做出来的数据。

对照全球一线标准：KEYNOTE-189中，帕博利珠单抗联合化疗的疗效随PD-L1表达水平明显分层：TPS<1%亚组ORR仅33%，TPS 1%-49%为50%，TPS≥50%达62%。而在LBL-024的鳞癌亚组里，PD-L1阳性ORR 84.6%、阴性88.2%，6个月PFS率84.6%对87.4%，两条PFS曲线几乎重合。

这个差异的性质不是“更强”，而是“不依赖分层”。它指向的是机制差异：PD-L1单抗的疗效依赖PD-L1通路的抑制强度，因此必然与PD-L1表达挂钩；而4-1BB是主动共刺激信号，理论上可以绕过PD-L1依赖、把一批原本免疫治疗覆盖不足的患者重新拉回有效区间。

与Acasunlimab的对比则说明胜负手在分子设计，不在靶点。两者同为PD-L1×4-1BB双抗，Acasunlimab曾在III期阶段被终止，而LBL-024递交了NDA。变量是亲和力配置、聚簇条件性与Fc工程——即分子设计。

监管节奏上，LBL-024已依次取得：2024年10月NMPA突破性治疗药物认定；2024年11月FDA孤儿药认定；2026年1月FDA快速通道资格与欧盟孤儿药认定；2026年7月10日纳入NMPA优先审评审批程序；2026年8月21日上市申请正式获受理。支撑本次NDA的关键注册研究为一项单臂研究（全国34个中心、入组96例，2025年8月完成入组），其详细数据尚未在国际学术会议上披露。

若最终获批，LBL-024将成为全球首个获批的4-1BB靶向药物，同时也是首个获批的激动剂类抗体药物。这两个“首个”叠加，意味着它验证的不只是一个分子，而是一整套此前被判定为“治疗窗口不存在”的药物研发路径。

04

竞争并不止于赛道

LBL-024的意义不只是单点读出，而在于它把一个被认为“治疗窗口不存在”的靶点推到了监管门口。沿4-1BB赛道梳理，全球竞争格局已经清晰。

从公开管线统计看，目前仍在活跃研发、进入II期及以上的PD-L1/4-1BB双抗只有三款，全部来自中国：维立志博LBL-024、齐鲁制药QLF31907、安科生物HK010。维立志博是领跑者中稀缺性最强的一家；齐鲁QLF31907在ASCO 2026首次公布II期黑色素瘤数据，57例可评估患者ORR 12.3%；安科HK010数据尚未读出。

其他4-1BB相关管线中，百济神州BGB-B2033（GPC3/4-1BB双抗）在ASCO 2026披露单药确认ORR 28.9%，验证“肿瘤抗原锚定”路线的可复制性；安进AMG 728（PD-L1依赖型4-1BB抗体）在AACR 2026披露早期数据，显示MNC仍在入场。

但4-1BB并非孤立赛道。同届WCLC上，荣昌生物与艾伯维联合开发的PD-1/VEGF双抗RC148（ABBV-1480）在一线NSCLC的Ib/II期研究以口头报告披露：10mg/kg剂量组鳞癌未确认ORR 90.0%、确认ORR 76.7%、中位PFS 11.8个月；PD-L1阴性亚组（TPS<1%，15例）未确认ORR 93.3%、确认ORR 86.7%；非鳞癌未确认ORR 76.0%、确认ORR 72.4%、中位PFS 11.1个月。

这组数据提示：IO2.0赛道在一线鳞癌上的疗效门槛已被推到“未确认ORR接近或超过85%”的水平。在这个坐标系里，LBL-024鳞癌87.1%的ORR不再是一个孤立的高点，而是赛道的入场线。

LBL-024的差异化落在机制上：RC148的设计建立在抗血管生成通路上，而鳞癌传统上被视为抗血管生成治疗的禁区，PD-1/VEGF双抗因此有固有的安全性顾虑需要长期管理；LBL-024走免疫共刺激路线，不引入抗血管机制，理论上不受这一限制。

另一条技术路线是信达生物IBI363（PD-1/IL-2双抗），2026 ASCO一线NSCLC ORR 86.4%、DCR 100%，III期数据读出预计年底。康方生物依沃西（PD-1/VEGF双抗）已在中国上市，WCLC 2026 HARMONI-2读出OS阳性。IO2.0的三条路线，正在一线NSCLC上正面交锋。

目前产业层面的判断是：4-1BB可能成为第四个“有药上市”的IO靶点。截至目前，真正跑出上市药物的免疫检查点靶点只有PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3三类。4-1BB的特殊性在于它不是检查点、而是共刺激受体——如果LBL-024的EP-NEC NDA最终获批，它将成为全球首个获批的4-1BB靶向药物，同时也是首个获批的激动剂类抗体药物。

05

预期能否落地？

把WCLC的数据放回靶点的时间轴上，它的意义不在于某一个百分点的ORR高低，而在于它回答了一个被搁置了二十年的问题：4-1BB之所以成药困难，症结从来不是“能不能激活受体”，而是“能不能只在正确的地方、以正确的强度激活它”。

Urelumab证明了强激活会毒，Utomilumab证明了弱激活无效，Acasunlimab证明了做一个双抗并不自动等于实现条件性激活。LBL-024给出的答案是：把4-1BB端的亲和力主动调低三个数量级，让激活严格依赖PD-L1结合带来的近端聚簇，再用剂量去补偿活性损失。这是一次“以选择性换强度”的工程选择。

当然，LBL-024当下的数据来自于单臂试验，仍需大规模对照试验进行验证。这条路径最终能走多远，还是要更多后期数据支撑。

4-1BB等了37年的第一张门票，已经递出。接下来的故事，才真正开始。